Gras dans le foie, enfin du nouveau
Après quelques décennies sans pouvoir traiter médicalement la maladie du « foie gras », en dehors de la perte pondérale, plusieurs pistes se concrétisent. L’une d’entre elles a même permis de commercialiser, pour l’instant aux États-Unis et de manière temporaire, une molécule capable de diminuer la teneur hépatique en lipides.
La maladie du « foie gras » ou « stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique », également connue sous le nom de MASH, est caractérisée par l’accumulation de graisse (lipides) dans le foie, entraînant des perturbations dans le métabolisme des lipides. La MASH affecte principalement les personnes en surpoids, celles souffrant de diabète de type 2 ou présentant un syndrome métabolique, à hauteur de 70 % au sein de ces populations. Elle peut évoluer vers la cirrhose, et plus rarement ensuite vers le cancer hépatocellulaire. Sa prévalence croissante dans la population adulte l’a converti en un problème de santé publique majeur en deux décennies. Le nombre de cas devrait même augmenter de 23 % aux États-Unis d’ici à 2050 (1).
Jusqu’à présent, aucun médicament n’était disponible. Cependant, cette situation est sur le point de changer, car l’arrivée imminente d’une première molécule efficace marque un tournant dans son traitement. Elle vient d’obtenir une autorisation de mise sur le marché provisoire aux États-Unis en mars 2024. Il s’agit du resmetirom, un agoniste sélectif des récepteurs bêta des hormones thyroïdiennes, à prendre par voie orale. Localisées dans le rein, le foie et l’hypophyse, ces hormones jouent un rôle dans le métabolisme des lipides. Par conséquent, cette nouvelle molécule module le métabolisme des graisses dans le foie. Médicament validé en Europe, c’est une question de quelques mois pour qu’il arrive en France. Celui-ci permettrait une résolution de la MASH chez 30 % des patients traités (dosé à 100 mg), comparativement à 9,7 % dans le groupe placebo, selon l’une des principales études (2). Ainsi, près de deux patients traités sur dix connaîtraient une résolution de leur maladie liée à la graisse du foie, tandis qu’environ un sur dix présentera une amélioration de la fibrose. Celle-ci est liée à l’accumulation de graisse sur les tissus du foie, entraînant leur durcissement, et la première étape vers la cirrhose.
Dans le pipeline de la recherche
D’autres pistes thérapeutiques offrent de l’espoir, notamment les analogues des FGF21, ou encore les analogues du GLP1, déjà utilisé dans le diabète de type 2, ainsi que les triples agonistes des récepteurs GIP/GLP-1/Glucagon, qui ont montré des résultats impressionnants sur la perte de poids et la graisse hépatique. Ces analogues, simples, doubles ou triples, sont associés à une perte de masse grasse (sous-cutanée ou viscérale), pouvant atteindre 24 %, rivalisant potentiellement avec la chirurgie bariatrique.
Cependant, les experts reconnaissent que l’utilisation d’une seule molécule ciblant une voie métabolique spécifique sera probablement insuffisante pour traiter cette maladie complexe. L’association de plusieurs classes pharmacologiques devra plutôt être envisagée afin d’obtenir des effets synergiques, sans oublier une action sur la fibrose du foie liée à l’accumulation lipidique.
© C I E M / Hélène Joubert
(1) Congrès américain de l’Association sur l’étude des maladies du foie (AASLD), novembre 2023.
(2) Harrison SA, Bedossa P, Guy CD, et al. MAESTRO-NASH Investigators. A Phase 3, Randomized, Controlled Trial of Resmetirom in NASH with Liver Fibrosis. N Engl J Med. 2024 Feb 8 ; 390(6):497-509.
